Interés General | Rafael Fiszbajn
Después de varias décadas de investigación, las personas de sexo biológico masculino carecen de métodos contraceptivos reversibles y confiables, comparables con los métodos femeninos. Los métodos tradicionales masculinos de contracepción, exceptuando el preservativo, presentan un alto riesgo de fallar. Se han estudiado a lo largo de las últimas cuatro décadas métodos químicos, hormonales, inmunológicos y herbales (1). Los métodos que involucran hormonas exógenas, solas o en combinación con progesterona o antiandrógenos, que en un comienzo parecían ser los más prometedores, no han sido del todo aceptados ya que generan una supresión de la espermatogénesis insuficiente y complicaciones a largo plazo asociadas a esteroides.
Como una alternativa a la vasectomía, entre varios de los dispositivos contraceptivos a largo plazo que se están examinando, RISUG® (del inglés “Reversible Inhibition of Sperm Under Guidance” - inhibición reversible del esperma bajo guía) es hasta ahora el que tuvo mejores resultados. A lo largo de las últimas dos décadas ha sido el foco de atención en el campo de la anticoncepción masculina.
A diferencia de la vasectomía, él fármaco en cuestión, no implica el corte y la cauterización del conducto deferente. El mecanismo de acción consiste en: una obstrucción de los conductos, la modificación en la carga eléctrica superficial de los espermatozoides, y alteración de sus estructuras por una disminución del pH, volviéndolos incapaces de fecundar y garantizando la esterilidad masculina por un periodo de 10 a 15 años. De acuerdo con estudios recientes en modelos animales, ha demostrado ser completamente reversible, y no hay otras alternativas que puedan asegurar completa esterilidad y reversibilidad (2).
Al realizar la intervención, se exponen los conductos deferentes desde la región inguinal y se inyecta el RISUG en la luz de estos mediante una microjeringa. El fármaco recubre la pared del conducto deferente generando los efectos antes mencionados sobre los espermatozoides, alteraciones similares a las que se ven por exposición de los espermatozoides al estrés oxidativo. Se puede conseguir una reversión completa del efecto anticonceptivo si se inyecta dimetil sulfóxido (DMSO) / Bicarbonato de Sodio (NAHCO3) bilateralmente, dado que arrastra los componentes del RISUG (3).
Los años de estudio y la vasta evidencia acerca de su seguridad y eficacia lo hacen el único método contraceptivo masculino que se encuentra en Fase 3 del ensayo clínico.
El complejo activo está compuesto por un copolímero de anhídrido maleico de estireno (SMA) disuelto en dimetil sulfóxido (DMSO). El DMSO es fuertemente alcalino e higroscópico, y ha sido elegido como solvente ya que ayuda a la penetración y retención del polímero dentro de la pared del conducto deferente. Una parte del SMA es convertido en un ácido, el cual neutraliza en pH alcalino del DMSO y disminuye el pH del medio.
El RISUG® ha pasado por una etapa Preclínica en distintos modelos animales antes de llegar a la etapa Clínica. La etapa Preclínica comenzó por pruebas en ratones. En el estudio de K. Vermat et al. se inyectó RISUG en los conductos deferentes de estos animales. Histológicamente se observó que el polímero fue retenido en el conducto deferente y los cambios morfológicos detectados estuvieron confinados a la mucosa. Cuando el polímero se removió enjuagándose con DMSO, la estructura mucosa volvió a la normalidad a las 2 semanas. (4). Posteriormente más estudios en ratas respaldaron la reversibilidad del RISUG.
Varios autores estudiaron los efectos en conejos, uno de los estudios más notables fue escrito por N. Sethi et al. Se inyectó RISUG en conejos machos y los resultados mostraron ausencia de potencial teratogénico (5).
Posteriormente se realizaron estudios en monos Rhesus. Nuevamente uno de los estudios de mayor repercusión fue escrito por N. Sethi et al. Se les aplicó RISUG en distintas dosis y se evaluaron parámetros de comportamiento, hematológicos, bioquímicos e histopatológicos. Para evaluar si los resultados obtenidos fueron estadísticamente significativos, se comparó al grupo que recibió el tratamiento con un grupo control. Los resultados sugirieron que el fármaco es totalmente seguro en monos Rhesus (6).
Otro estudio efectuado en la misma familia de primates mostró que este polímero tiene la doble capacidad de ocluir el conducto deferente e inhibir la habilidad fertilizante de los espermatozoides al disminuir el pH. Los emparejamientos con hembras se llevaron a cabo cuando la luz estaba completamente ocluida dando azoospermia, así como bloqueo de los espermatozoides presentes en el semen. La totalidad de los emparejamientos resultaron en infertilidad. (7)
Un tiempo más tarde Guha et al., al analizar la citología espermática de los monos Rhesus, demostraron alteraciones en la membrana plasmática espermática, en su mitocondria y en sus componentes estructurales. Proporcionando pruebas de que, si bien realizaba una serie de cambios celulares a los espermatozoides suficientes para inhibir su capacidad fertilizante, estas modificaciones no eran genotóxicas ni teratogénicas. Esto representó un gran avance dado que demostró que no hubo alteraciones que afectasen a la progenie, sino modificaciones por fuera del material genético (8).
Por último, se realizaron estudios en monos Langur y luego de la oclusión del conducto deferente con RISUG se evidenciaron cambios en las características físicas del semen y de la ultraestructura espermática. En la microscopia electrónica de barrido se observó un enrollamiento severo de la cola, la ruptura de la envoltura acrosómica y una pieza central doblada asociada con la vaina mitocondrial dañada. Las observaciones por microscopía electrónica de transmisión revelaron cambios degenerativos en las organelas (núcleo, acrosoma, cuello, vaina mitocondrial, axonema y cola). Los resultados indicaron que el estado de necrospermia elevada, volvía a los primates completamente estériles (9).
Posteriormente, en los mismos monos, se hicieron estudios hematológicos de rutina, estudios bioquímicos clínicos de rutina, medición de testosterona sérica y los títulos de anticuerpos espermáticos, que permanecieron sin cambios desde sus valores de pretratamiento hasta luego de 540 días de oclusión. La histología de los testículos reveló espermatogénesis continua durante todo el período de estudio. (10)
Luego de una experiencia Preclínica satisfactoria en ratas albinas, conejos y monos, el Consejo de Investigación Médica de India (ICMR) aprobó el comienzo de la fase clínica en 1989. Se planeó evaluar la eficacia contraceptiva y seguridad de la inyección en los vasos deferentes del complejo SMA diluido en DMSO en humanos.
La Fase 1 se inició en varios centros indios con 38 voluntarios hombres sanos con un sistema reproductor normal y se administraron 60–140 mg de RISUG, reportando azoospermia durante los días 20-389 post inyección. A su vez, demostró que la inyección de DMSO y la mezcla de DMSO-SMA en el lumen de los conductos deferentes es un procedimiento seguro sin efectos adversos a largo plazo (11).
La Fase 2 tuvo como fin evaluar la eficacia del SMA basándose en la azoospermia y en la ausencia de embarazo en la compañera femenina del paciente. En esta fase se tuvieron en cuenta como muestra a 12 voluntarios hombres saludables, a los que se les inyectó 60 mg de SMA. Se evidencio que todos los individuos se volvieron azoospérmicos entre los días 5-243 post inyección. Los resultados de esta fase volvieron a confirmar la seguridad y mostraron que por un periodo de al menos un año, el tratamiento induce azoospermia en el hombre y brinda protección frente al embarazo (12).
La Fase 3 consistió en evaluar los mismos parámetros que la Fase 2 pero en un grupo de individuos mucho mayor y realizando un seguimiento a largo plazo. Se aplicaron inyecciones intradeferentes de RISUG® en una muestra de 315 voluntarios hombres saludables. Se logró evidenciar que luego de 2.5 meses, el 92.6% y luego de 6 meses, el 96,7% de los individuos presentaron azoospermia posterior a la administración del fármaco. Se concluyó de esta fase que la eficacia contraceptiva de RISUG® fue del 99.02%. (13,14).
Una pregunta que surge al observar la gran eficacia y seguridad de este tratamiento es ¿por qué luego de 4 décadas de investigación, no ha salido al mercado?
Un punto importante a mencionar son las rigurosas medidas de regulación, que llevan tiempo para aprobar nuevos productos ayudando a proteger al paciente de drogas e intervenciones nocivas. Las fases preclínica y clínica demostraron la eficacia y seguridad de RISUG. Con respecto a la reversibilidad, esta ha sido analizada en modelos animales únicamente. Antes de poner RISUG en el mercado, su reversibilidad debe ser clínicamente verificada.
Otro punto fundamental que inhibe el progreso de RISUG es la falta de interés de la industria farmacéutica. En el año 2000, según informa Khilwani et al., se realizó una encuesta que develó que el 83% de los hombres de varios países están dispuestos a aceptar nuevos métodos anticonceptivos masculinos (1). A pesar de que pareciera ser un producto que sería demandado por el público masculino, la industria farmacéutica es reacia a la idea de perder los prósperos mercados globales de anticonceptivos femeninos que movilizan billones de dólares al año, y generan un consumo masivo y constante, desde la adolescencia a la menopausia. En contraste con los anticonceptivos femeninos, RISUG sería un producto de alto costo y de una sola aplicación; esta situación no parece convenirle a la industria.
En países como India, donde la sobrepoblación es un problema severo, RISUG ha captado el interés de los gobiernos.
Por último, existe un obstáculo primordial, que excede a las ciencias biomédicas y económicas. Este tiene que ver con el modelo de sociedad machista y patriarcal que rige la gran mayoría de las culturas. En estos modelos, siempre fue difícil que el hombre se hiciese cargo de la salud reproductiva en los vínculos sexo-afectivos y de la planificación familiar, por lo que éstas preocupaciones siempre cayeron en manos de las mujeres.
Hoy en día la humanidad se encuentra evolucionando, el Movimiento Feminista alza la voz, y si bien queda mucho por avanzar, ya se han cosechado muchos de sus logros. Se ha puesto el foco cada vez más en el involucramiento del hombre en la paternidad y en el soporte y comprensión de la salud de su compañera o compañero sexual. Los hombres adultos jóvenes, tal como se vio en diversos estudios, están mucho más dispuestos a tomar la responsabilidad de la anticoncepción en la pareja que las generaciones anteriores (15,16).
Con una mirada hacia el futuro, tal como indican las encuestas y los avances sociales, los hombres serán también consumidores de los nuevos métodos anticonceptivos , y el RISUG es, hasta el momento, el más prometedor.
Referencias
1. Khilwani B, Badar A, Ansari AS, Lohiya NK. RISUG ® as a male contraceptive: journey from bench to bedside. Basic Clin Androl [Internet]. 2020 [cited 2020 Jun 24];30(2). Available from: https://doi.org/10.1186/s12610-020-0099-1
2. Lohiya NK, Alam I, Hussain M, Khan SR, Ansari AS. RISUG: An intravasal injectable male contraceptive [Internet]. Vol. 140, Indian Journal of Medical Research. Indian Council of Medical Research; 2014 [cited 2020 Jun 24]. p. 63–72. Available from: /pmc/articles/PMC4345756/?report=abstract
3. Lohiya NK, Alam I, Ansari AS. Male Contraception. In: Basics of Human Andrology [Internet]. Singapore: Springer Singapore; 2017 [cited 2020 Jun 26]. p. 493–508. Available from: http://link.springer.com/10.1007/978-981-10-3695-8_29
4. Vermat K, Misro MM, Singh H, Mahajan S, Ray AR, Guha SK. Histology of the rat vas deferens after injection of a non-occlusive chemical contraceptive [Internet]. rep.bioscientifica.com. 1981 [cited 2020 Jun 26]. Available from: https://rep.bioscientifica.com/view/journals/rep/63/2/jrf_63_2_035.xml
5. Sethi N, Srivastava R, Contraception RS-, 1990 U. Male mediated teratogenic potential evaluation of new antifertility compound SMA in rabbit (Oryctolagus cuniculus). Elsevier [Internet]. 1990 [cited 2020 Jun 26]; Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0010782490901055
6. Sethi N, Srivastava R, Singh R, Bhatia G, Contraception NS-, 1990 U. Chronic toxicity of styrene maleic anhydride, a male contraceptive, in rhesus monkeys (Macaca mulatta). Elsevier [Internet]. 1990 [cited 2020 Jun 26]; Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/001078249090021M
7. Guha S, Ansari S, Anand S, Farooq A, Contraception MM-, 1985 undefined. Contraception in male monkeys by intra-vas deferens injection of a pH lowering polymer. Elsevier [Internet]. [cited 2020 Jun 26]; Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0010782485901209
8. Guha SK. Biophysical mechanism-mediated time-dependent effect on sperm of human and monkey vas implanted polyelectrolyte contraceptive. Asian J Androl [Internet]. 2007 Mar [cited 2020 Jun 26];9(2):86–107. Available from: www.asiaandro.com
9. Lohiya NK, Manivannan B, Mishra PK. Ultrastructural Changes in the Spermatozoa of Langur Monkeys Presbytis entellus entellus After Vas Occlusion With Styrene Maleic Anhydride. Elsevier [Internet]. 1998 [cited 2020 Jun 26]; Available from: https://www.researchgate.net/publication/13693963
10. Mishra PK, Manivannan B, Pathak N, Sriram S, Bhande SS, Panneerdoss S, et al. Status of Spermatogenesis and Sperm Parameters in Langur Monkeys Following Long-term Vas Occlusion with Styrene Maleic Anhydride. J Androl. 2003;24(4):501–9.
11. Guha S, Singh G, Anand S, Ansari S, Kumar S, Contraception VK-, et al. Phase I clinical trial of an injectable contraceptive for the male. Elsevier [Internet]. [cited 2020 Jun 26]; Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/001078249390082I
12. Guha S, Singh G, Ansari S, Kumar S, Contraception AS-, 1997 undefined. Phase II clinical trial of a vas deferens injectable contraceptive for the male. Elsevier [Internet]. [cited 2020 Jun 26]; Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S001078249700142X
13. Indian Council of Medical Research (ICMR),New Delhi. Annu Rep [Internet]. :89. Available from: https://www.icmr.nic.in/sites/default/files/annual_ repoorts/ICMR_AR_English_2016_17.pdf). Accessed 30 Dec 2019.
14. Indian Council of Medical Research (ICMR), New Delhi, Annual Report. Annu Rep [Internet]. :70. Available from: https://www.icmr.nic.in/sites/default/files/annual_ repoorts/ICMR_AR_English_2017-18_final.pdf
15. Dismore L, … AVW-J of health, 2016 undefined. Social constructions of the male contraception pill: When are we going to break the vicious circle? journals.sagepub.com [Internet]. 2016 [cited 2020 Jun 26];21(5):788–97. Available from: https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1359105314539528
16. Peterson LM, Campbell MAT, Laky ZE. The Next Frontier for Men’ s Contraceptive Choice: College Men’ s Willingness to Pursue Male Hormonal Contraception [Internet]. psycnet.apa.org. 2019 [cited 2020 Jun 26]. Available from: https://repository.brynmawr.edu/psych_pubs