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Transcurrieron casi 50 años desde que el presidente estadounidense Richard Nixon firmó la ley de sustancias controladas (controlled substances act), en la cual se catalogó a la mayoría de los psicodélicos como sustancias dañinas sin potencial terapéutico alguno. Asimismo, se consideraba como delitos federales su comercialización y cualquier tipo de investigación científica que involucrara alguna de estas sustancias. Incluso, el incumplimiento de la ley podía ser penado con cadena perpetua (1).
Desde entonces han cambiado los métodos y estándares de investigación científica, (y las leyes) y se ha podido plantear la necesidad de revisar y reproducir los experimentos realizados antes de tal prohibición, con el fin de demostrar la utilidad terapéutica de los psicodélicos. De acuerdo con esto, cabe plantearse que algunas de las llamadas “drogas de abuso” pueden ser la puerta de entrada a nuevas posibilidades farmacológicas. ¿Qué dice la evidencia sobre esto?.
PRIMERO LO PRIMERO
La palabra “psicodélicos” proviene del griego antiguo psyche (alma) y deloun, (revelar, poner en evidencia), “alma que aparece”; su traducción más precisa podría ser: “drogas que se manifiestan en la mente” (2). Sin desconocer el amplio conocimiento psicológico sobre la “Teoría de la Mente”, es importante contextualizar entonces a la palabra “mente” como aquello a lo que la conciencia observa. Contrario a lo inconsciente, la conciencia se puede definir como aquella información presente en nuestro cerebro capaz de generar una sensación subjetiva que a la vez se puede transmitir a alguien. La conciencia es la forma en la que percibimos el mundo, a los otros, a nosotros mismos. Esta percepción es la que se ve modificada por los psicodélicos, puesto que una de sus características centrales es justamente alterar nuestra conciencia, tanto sus contenidos (los sentidos como la visión, el oído o el tacto) como algunas de sus propiedades más abstractas (la percepción de individualidad, el flujo del pensamiento y la asociación de ideas) (2). El conjunto de alteraciones generadas por el consumo se denomina "estado psicodélico”. Esta experiencia es difícil de describir verbalmente de la misma manera que sería difícil describir un orgasmo. En otras palabras, la alteración en el estado de conciencia se percibe como “un viaje”, el cual se puede dividir en las siguientes categorías para su mejor comprensión(2):
Distorsión de la percepción: Es diferente de “alucinar”, ya que las alucinaciones consisten en percibir algo sin que exista un objeto real que las produzca, pudiendo incluso comprometer el juicio correcto de la realidad. Es decir que un alucinógeno puede hacer que un sujeto pierda la noción de estar bajo la influencia de una sustancia. Por ejemplo: “si una persona que está bajo los efectos alucinógenos es filmada, cuando vea el video no va a poder observar nada de lo que vio durante el episodio (justamente porque no tiene objeto, a diferencia de la distorsión de la percepción)” (2).
Distorsión de las dimensiones espacial y temporal.
Cambios en el estado anímico individual y en la relación con los demás: El sujeto experimenta una sensación similar a la euforia que interesa actualmente a los psiquiatras y psicólogos para tratar distintos trastornos relacionados con depresión y ansiedad. Se profundizará en este punto más adelante.
Unidad con el universo y pérdida de la individualidad: Capaces de destruir el sentido del Yo, es decir, de disolver el “ego”.
Experiencias místicas y religiosas: Es el caso de la experiencia con Ayahuasca y Psilocibina que escapa a los fines del presente artículo.
Cambios fisiológicos: Se han demostrado cambios en la frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, temperatura de la piel, sudoración, sequedad de boca, presión arterial, agitación y midriasis. Si bien no son constantes y hay variaciones entre cada sustancia psicodélica.
Otros: Posible aumento en la creatividad, la asociación más libre entre ideas dispares, un flujo de pensamiento más sorpresivo y desordenado, y un aumento en las facultades introspectivas del usuario.
TIPOS DE PSICODÉLICOS
Recientemente, la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA) llevó a cabo la primera jornada virtual de psicofarmacología. Allí, el Dr Aníbal Goldchluk y el Dr. Luis Herbst expusieron la siguiente clasificación de psicodélicos:
Psicodélicos clásicos: Aquellos agonistas del receptor 5-HT2A de serotonina. Por ejemplo, LSD, Ayahuasca, y Psilocibina.
Entactógenos o empatógenos: Aquellos que tienen como mecanismo de acción aumentar la liberación de dopamina, serotonina, y noradrenalina. Por ejemplo, MDMA o éxtasis. En esta sustancia, la serotonina cumple el papel principal para mediar sus efectos. El aumento de la concentración de serotonina en la brecha sináptica ocurre también por la inhibición de la recaptación de la misma por la MDMA.
Agentes disociativos: Antagonistas del receptor de glutamato NMDA (N-metil-D-aspartato). Por ejemplo, Ketamina y MDMA.
Psicodélicos atípicos: Aquellos que afectan múltiples sistemas de neurotransmisores.
Los psicodélicos son un grupo amplio de moléculas que no comparten un mecanismo de acción primario común pero exhiben similitudes en sus efectos. Estos probablemente contribuyen al uso recreativo de los mismos y, según la creciente evidencia científica, también permiten la utilización de los psicodélicos con fines terapéuticos.
Con respecto a los psicodélicos agonistas de receptores serotoninérgicos, como LSD y psilocibina, se sabe que imitan el accionar de la serotonina, un neurotransmisor que se asocia con sensaciones de bienestar. Por lo que tendría sentido pensar que la experiencia psicodélica puede ser reconfortante y generar sentimientos de felicidad. Esta vivencia intensa o "viaje" asociada al consumo puede ser explorada mediante el uso de la resonancia magnética funcional y así, presenciar el desarmado y rearmado de procesos como “conciencia” y “percepción” para poder comprenderlos mejor (4).
La resonancia magnética funcional (fMRI, por sus siglas en inglés), es capaz de detectar los cambios en la circulación de oxígeno que se generan durante la activación de las neuronas. Cuando un área del cerebro se vuelve más activa, esta herramienta elabora imágenes que muestran las partes cerebrales involucradas en un proceso mental determinado. Entonces “las sustancias psicodélicas junto con la resonancia magnética funcional representan una combinación muy valiosa para explorar el cerebro y la conciencia” (4).
LSD Y PACIENTES TERMINALES
Existen numerosos trabajos sobre ensayos clínicos que demuestran la utilidad del engranaje entre los psicodélicos, los cambios de percepción de la realidad y la MRI. Método que permite documentar el potencial uso terapéutico de estas sustancias al manipular circuitos neuronales determinados. A pesar de estos descubrimientos, esta herramienta de investigación eficiente, segura y elegante es, además, ilegal para la enorme mayoría de la comunidad científica mundial (4). Tal es el caso del siguiente artículo: Increased Global Functional Connectivity Correlates with LSD-Induced Ego Dissolution (El aumento de la conectividad funcional global se correlaciona con la disolución del ego inducida por LSD) (5) cuyo resultado central demuestra el efecto que produce el LSD al aumentar la actividad cerebral en la corteza frontal y parietal, específicamente (Figura 1).
Figura 1: Los círculos en negro representan las regiones cerebrales con mayor actividad. El gráfico a la derecha muestra que a mayor aumento en la conectividad (en el giro angular derecho), mayor disolución del ego(4)(5).
“Se sabe que la actividad neuronal en estas regiones se incrementa durante la introspección y disminuye cuando prestamos atención al mundo externo”. Es así como el LSD aumenta la comunicación neuronal de la introspección y a su vez, lo hace en áreas del cerebro que perciben el exterior. En otras palabras, la ilusión de que “uno mismo es uno mismo” se desvanece para enfocarse en nuestro alrededor. ¿Qué utilidad terapéutica tendría esto? “Si se considera que el “yo” es una ilusión, el temor a que se extinga, el miedo a desaparecer y, en definitiva, la relación con la muerte, podrían re-significarse por completo. En este sentido, uno de los efectos terapéuticos mejor documentados del LSD es el alivio de la ansiedad y la depresión ante el final de la vida en pacientes terminales” (4). Así lo expresa Enzo Tagliazucchi, investigador del CONICET según el siguiente trabajo: “LSD-assisted Psychotherapy for Anxiety Associated with a Life-threatening Disease: A Qualitative Study of Acute and Sustained Subjective Effects”(6).
PSICODÉLICOS Y DEPRESIÓN
En la misma línea de investigación sobre nuevas posibilidades farmacológicas, la Administración de alimentos y medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó en el 2019 el uso de la psilocibina para el tratamiento de depresión refractaria (o que no responde a los tratamientos convencionales) y lo calificó como una terapia novedosa (7). Algunos trabajos de investigación científica continúan en desarrollo para conocer más sobre este psicodélico. Lo que se conoce hasta ahora es gracias a resultados de artículos como el publicado en el 2016 por The Lancet Psychiatry titulado: Psilocybin with psychological support for treatment-resistant depression: an open-label feasibility study (Psilocibina con apoyo psicológico para la depresión resistente al tratamiento: un estudio de viabilidad de etiqueta abierta) (6). La psilocibina es un alcaloide vegetal natural encontrado en el género de hongos Psilocybe. Es una prodroga de la psilocina (4-hidroxi-dimetiltriptamina), cuyo principal efecto psicoactivo está mediados por su agonismo parcial con el receptor de serotonina 2A (5-HT2A). Por tanto, la psilocibina tiene un mecanismo de acción farmacológico novedoso en comparación con los actuales antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), que no son agonistas directos de los receptores 5-HT2A.
Al analizar el estudio, cabe resaltar que el tamaño de la muestra poblacional (o N, por su nomenclatura en estadística) es bajo (posee un total de 12 participantes) y que no cuenta con un método que incluya grupos de control. Los criterios de inclusión al estudio fueron el diagnóstico de una depresión mayor de moderada a severa, unipolar y resistente al tratamiento convencional. Se observó que la psilocibina fue bien tolerada por todos los pacientes y los síntomas depresivos se redujeron notablemente. Según los datos obtenidos por el cuestionario de 16 ítems sobre la gravedad de los síntomas depresivos autoinformados (QIDS), en la primera semana hubo una reducción de síntomas de hasta un 67% (IC: 95%) y a los 3 meses un 42% de remisión (IC: 95%). También se evidenciaron mejoras marcadas y sostenidas en la ansiedad y la anhedonia. Por otro lado, no se reportaron efectos adversos graves o inesperados. Las reacciones adversas que se observaron fueron: ansiedad transitoria durante el inicio del tratamiento (todos los pacientes), confusión transitoria (nueve pacientes), náuseas leves y transitorias (cuatro pacientes) y cefalea transitoria (cuatro pacientes). Por último, es importante mencionar que los pacientes recibieron apoyo psicológico antes, durante y después de recibir las 2 dosis de la prodroga (10 y 25mg) por lo que cabría preguntarse si potencialmente actuarían solos o no, y cuál sería el impacto en un estudio con un mayor número de sujetos.
Otra propuesta farmacológica para el tratamiento de la depresión mayor refractaria (TDR), que fue recientemente aprobada por la FDA, es el uso de esketamina. Su mecanismo de acción tiene como fundamento el antagonismo que ejerce de forma competitiva sobre el receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). Este nuevo compuesto es un enantiómero (o imagen en espejo) de la molécula original de la Ketamina, la cual fue sintetizada en 1962 por Carl Stevens, para luego ser aprobada por la FDA cómo anestésico en 1970 y a su vez, cómo es sabido, usada de forma recreacional desde la época. Para el 2018, la revista JAMA (The Journal of the American Medical Association) publica el primer estudio clínico de esketamina intranasal para TDR: Efficacy and Safety of Intranasal Esketamine Adjunctive to Oral Antidepressant Therapy in Treatment-Resistant Depression (Eficacia y seguridad de la esketamina intranasal como complemento de la terapia con antidepresivos orales en la depresión resistente al tratamiento) (9). Este primer estudio fue un ensayo clínico randomizado contra placebo, de cuatro fases y con un total de 67 participantes con diagnóstico de TDR (definido por la respuesta inadecuada a 2 o más antidepresivos). Sus resultados evidencian que, en el lapso de una semana de uso del fármaco, hubo una mejoría significativa en los síntomas de depresión según la puntuación total en la escala de calificación de depresión de Montgomery-Åsbergy (MADRS por sus siglas en inglés). El fármaco fue administrado dos veces por semana y con un aumento progresivo de la dosis. Esto demostró que la relación dosis-respuesta es directa pero que la mejoría podría mantenerse con una frecuencia de dosificación reducida durante 9 semanas. Entonces, el ensayo realizado permite concluir que “el efecto antidepresivo fue rápido y estuvo relacionado con la dosis, ya que la respuesta pareció persistir durante más de 2 meses con una frecuencia de dosificación más baja”. Dichos resultados a corto plazo dieron paso a investigaciones en ensayos más grandes.
Transcurrió aproximadamente un año para que fuera publicado por la misma revista científica, un ensayo clínico en iguales condiciones metodológicas que el anterior, pero que se diferenció por incluir una mayor cantidad de pacientes con TDR (297 adultos) y que se propuso responder a lo siguiente, ¿Cuales son los efectos a largo plazo del uso de esketamina intrasanal? (10).
Concretamente de este estudio se puede concluir las siguientes cuestiones sobre el uso terapéutico del fármaco:
La administración durante 16 semanas de esketamina más un antidepresivo oral conduce a una mejoría clínicamente significativa en comparación con un antidepresivo más placebo para la prevención de recaídas entre pacientes con TDR y proporciona más datos de seguridad que respaldan una relación beneficio-riesgo positiva de tratamiento a largo plazo.
Los 5 efectos adversos (EAs) más comunes fueron: disgeusia, vértigo, disociación, somnolencia y mareos. La mayoría de leves a moderados, observados después de la administración y, en general, se resolvieron en el mismo día. No se observaron casos de depresión respiratoria y cistitis intersticial, ni tampoco se informó sobre muertes durante el estudio.
Se notificaron EAs graves en 6 pacientes del grupo de esketamina más antidepresivo que se presentaron durante la fase de inducción: desequilibrio del sistema nervioso autónomo, desorientación, hipotermia, accidente cerebrovascular lacunar (es decir, lesión isquémica, en el día 1, 6 horas después de la administración), sedación, convulsiones parciales simples (día 5, 45 minutos después de la administración; sin antecedentes de convulsiones) e ideación suicida. Sin embargo, en las fases de optimización o mantenimiento no se notificaron EAs graves.
Debido a los EAs graves, la esketamina sólo está disponible a través de un sistema de distribución restringido, conforme a una estrategia de evaluación y mitigación de riesgos (REMS por sus siglas en inglés). Esto tiene como propósito evitar un uso indebido del medicamento. El fármaco debe administrarse en un consultorio médico certificado donde el prestador de servicios de salud pueda supervisar al paciente.
¿QUÉ SON LOS ENTACTÓGENOS o MOLÉCULAS PRO CONTACTO SOCIAL?
El término entactógeno deriva del griego “en contacto entre”. Fue acuñado por Nichols desde 1986 para describir los efectos psicoactivos de las drogas sintéticas 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), 3,4-metilendioxi-metilendioxianfetamina (MDA) y 3,4-metilenodioxietilanfetamina (MDEA). Los efectos de la metanfetamina, de la cual se derivan, se combinan con los efectos serotoninérgicos de los psicodélicos, por lo que muestran un perfil único de efectos pro sociales e interpersonales. De todos, es sin duda la MDMA o “éxtasis” el entactógeno más ampliamente estudiado para su uso médico (11).
MDMA Y TEPT
Entre 1960 y finales de la década de 1980, la MDA y la MDMA se utilizaron como herramientas farmacológicas para una psicoterapia orientada a la introspección. Debido a su posterior prohibición tan sólo algunos psicoterapeutas experimentales se opusieron al control federal estadounidense de la MDMA en la década de 1980. Recién en 2001, tras unos 15 años desde la prohibición de los psicodélicos en los Estados Unidos, la FDA aprobó ensayos clínicos controlados de MDMA junto con psicoterapia como posibilidad terapéutica del trastorno de estrés postraumático (TEPT). Los ensayos fueron propuestos por la Asociación Multidisciplinaria de Estudios Psicodélicos (MAPS), la cual continúa hoy en día realizando investigaciones en el área; por ejemplo, el uso de MDMA en TEPT resistente al tratamiento, y en la ansiedad social de pacientes adultos con autismo. En 2018, The Lancet Psychiatry publicó el artículo “Psicoterapia asistida con 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA) para el trastorno de estrés postraumático en veteranos militares, bomberos y oficiales de policía” (12) con base en la fase 2 de tres ensayos piloto, doble ciego y controlados con placebo desarrollados por la MAPS.
Los hallazgos del análisis de los ensayos clínicos realizados hasta la fecha apoyan a la psicoterapia asistida con MDMA como un tratamiento eficaz para el TEPT refractario (13). Los resultados de la fase 2 han demostrado que la MDMA puede reducir el miedo y la actitud defensiva, mejorar la comunicación y la introspección, y aumentar la empatía y la compasión. A su vez, mejora el proceso psicoterapéutico al disminuir los recuerdos intrusivos que padecen las personas con TEPT refractario. La mejoría de los síntomas de los pacientes se mantiene entre 1 y 3,8 años después de iniciado el tratamiento y no hubo indicios de potencial abuso de MDMA / éxtasis u otras sustancias entre los participantes después del tratamiento. Estos resultados sugieren posibles beneficios a largo plazo más allá de la reducción de los síntomas del TEPT, y por lo tanto, justifican una mayor investigación. Los protocolos de la fase 3 fueron aprobados por la FDA, y se espera finalicen en 2021.
CONCLUSIÓN
El uso de psicodélicos con fines terapéuticos implica un cambio en el paradigma actual. Estas sustancias han despertado un nuevo interés científico que se ha expuesto en las recientes investigaciones y en una renovada perspectiva farmacológica para el tratamiento de patologías refractarias. El desarrollo de conocimientos basados en la evidencia constituyen así nuevas herramientas para los profesionales de la salud mental que permitan satisfacer la demanda de tratamientos eficaces y alternativos para dichas patologías. En este sentido, es posible que sea necesario actualizar los planes de estudio de las facultades de Medicina para incluir los conocimientos más recientes sobre este tema.
Por otro lado, es necesario que los responsables de la formulación de políticas públicas conozcan y se abran a los nuevos enfoques de los tratamientos que surgen en este campo de la Medicina. Esto es particularmente importante para quienes se ocupan por la salud pública y la prevalencia de las enfermedades mentales, como también los costos humanos, sociales y económicos asociados. Asimismo, esto permitiría instaurar medidas de investigación más eficientes que se puedan extrapolar a la clínica, mejorando la atención médica y ofreciendo nuevas formas de tratar las enfermedades mentales. Entonces, las investigaciones futuras podrían resolver las limitantes actuales, en la revisión y validación de descubrimientos sobre los beneficios terapéuticos de los psicodélicos. Por ejemplo, el número de participantes incluidos y la ausencia de un placebo adecuado. Aunque cabe aclarar que esto no elimina ni reduce el potencial actual de los psicodélicos como herramientas para la psiquiatría, sino que refuerza la necesidad de generar evidencia más robusta y de reconsiderar las limitaciones legales a la hora de desarrollarlas.
Julian Camacho
6to año Estudiante de Medicina UBA
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