Interés General | Martina Cofone
Dentro de las consultas ginecológicas y médicas, uno de los motivos más frecuente es la vulvovaginitis recurrente o crónica. Este trastorno supone una gran carga tanto para el sistema de salud como para las personas que lo padecen, desde el punto de vista médico, emocional, económico y laboral. La vulvovaginitis por Candida recurrente (VVCR) es la segunda en frecuencia, con mayor prevalencia durante la edad fértil. Sin embargo, el uso de tratamientos de reemplazo hormonal (HRT) por la menopausia han acrecentado aún más el número de casos (1). Se estima que alrededor de 138 millones de mujeres cis padecen la afección anualmente (2) . Dada la importancia de la VVCR, se describirán, en dos entregas, los conocimientos científicos actuales sobre la fisiopatología, epidemiología a nivel global, esquemas de tratamientos y alternativas y/o complementos terapéuticos. En este primer artículo se desarrollarán los dos primeros tópicos (1).
¿Qué es la vulvovaginitis recurrente?
Se define como cuatro episodios o más en un período de doce meses. La vulvovaginitis, es decir, la infección y/o inflamación de la vulva y la vagina, se manifiesta clínicamente con prurito, ardor, irritación, dispareunia y flujo vaginal anormal y/o maloliente (1)(3). Las vulvovaginitis se clasifican, según su etiología, en infecciosas y no infecciosas. Aquellas de causa infecciosa que se presentan con mayor frecuencia en edad reproductiva son, en orden decreciente: la vaginosis bacteriana (VB), la candidiasis vulvovaginal (VVC) y la tricomoniasis (1).
Vulvovaginitis por cándida recurrente (VVCR)
Se calcula que alrededor del 75% de las mujeres en el mundo padece un episodio de vulvovaginitis por Candida al menos una vez en sus vidas. Con respecto a la VVCR, se estima una prevalencia de 3871 casos cada 100.000 mujeres, y la afección de 372 millones de personas a lo largo de sus vidas (2).
Patrones de vulvovaginitis candidiásica. (A) Candidiasis vulvovaginal no complicada durante edad reproductiva (riesgo aproximado durante la vida del 75%). (B) Candidiasis vulvovaginal desencadenada por cambios hormonales (por ejemplo, pubertad, embarazo, menopausia o uso de anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal (HRT) (C) Candidiasis vulvovaginal recurrente en población sana sin factores de riesgo (riesgo a lo largo de la vida del 25%). Fuente: Denning DW, Kneale M, Sobel JD, Rautemaa-Richardson R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. Lancet Infect Dis [Internet]. 2018;18(11):e339–47. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30103-8
Este trastorno de etiología micótica es causado, principalmente, por Candida albicans (85% -90%), microorganismo que forma parte de la flora vaginal (4). Otras especies de candida no albicans (NAC) (c. Glabrata, c. Krusei, c. Parapsilosis) pueden ser, con mucha menor frecuencia, también colonizadoras o patógenas (1) .
Fisiopatología
La Candida es un microorganismo eucariótico con alta capacidad de adaptación ambiental (5) que vive en simbiosis con la microbiota de la flora vaginal, compuesta principalmente por las bacterias del género Lactobacillus. A su vez, es el hongo más abundante del organismo (representa el 85-95% del total) (6) y habita otras superficies mucosas desde donde llega al tracto genital (principalmente desde el área perineal y el tracto gastrointestinal). Luego de la menarca, la vulva y la vagina son ambientes altamente favorables para la colonización, crecimiento y persistencia de los hongos (7).
La Candida es un hongo dimórfico, lo que significa que puede hallarse en estado levaduriforme (saprófito) o pseudohifal/hifal (patógeno). Existe evidencia suficiente que respalda la transición morfológica a hifa como causante de la vulvovaginitis. Se ha observado que las hifas forman un fuerte biofilm en la superficie endotelial que permite la adhesión e invasión del epitelio vaginal (5). Estos hechos se desencadenan al romperse el equilibrio entre los hongos, la microbiota y el sistema inmunológico del huésped, lo que permite que la Candida prolifere, se transforme y elabore factores de virulencia (3)(4).
Paneles superiores: Scan de microscopía electrónica de levaduras (izquierda) e hifas (derecha) de Candida albicans.
Paneles inferiores. Izquierda: sección con tinción de Grocott de vagina de rata infectada experimentalmente con C. albicans donde se observan hifas en la superficie del epitelio vaginal y material tipo-keratina desprendiéndose. Derecha: hifas (teñidas con fluoresceína) que forman un biofilm en la superficie de las células vaginales de una rata infectada experimentalmente. Fuente: Cassone A. Vulvovaginal Candida albicans infections: Pathogenesis, immunity and vaccine prospects. BJOG An Int J Obstet Gynaecol. 2015;122(6):785–94.
La VVCR puede ser idiopática o secundaria a factores específicos del patógeno o del huésped (3). Se han descrito, con distintos niveles de evidencia, factores predisponentes tanto para VVC aguda como recurrente dado el mayor número de casos en relación a (3, 4, 5, 7, 8, 9):
-El uso de antibióticos
-El embarazo
-Estrés
-Tratamiento con terapia de reemplazo hormonal para la menopausia (HRT, “hormone replacement therapy”), en especial por aplicación de estrógenos tópicos (3)
-Uso de los métodos anticonceptivos: anticoncepción hormonal, espermicidas, diafragmas, DIU
-Altas frecuencias de relaciones sexuales con penetración y sexo oral receptivo
-Alteraciones en la microbiota vaginal e intestinal
-Alto consumo de azúcar refinado
-Fenotipo no secretor del grupo sanguíneo ABO-Lewis
-Ropa ajustada en zona genital (generaría mayor humedad y aumento de la temperatura locales) y ropa interior de materiales sintéticos
-Duchas vaginales e higiene excesiva de la zona
-pH vaginal básico (puede deberse a menstruaciones abundantes, presencia de semen)
-Alteraciones inmunológicas: tratamientos crónicos con corticosteroides o inmunosupresores, pacientes inmunosuprimidos (VIH / SIDA no controlado)
-Enfermedades metabólicas: Diabetes no controlada o mal controlada. En DBT tipo 2 y en pacientes en tratamiento con inhibidores de canales sodio-glucosa renales se observó una mayor prevalencia de C. glabrata (7)
-Cepas de C. albicans resistentes a azoles o no albicans (1)(2)
El 50% de las personas, aproximadamente, con diagnóstico de VVCR no posee ningún factor de riesgo. Se presume, por lo tanto, que existen polimorfismos genéticos y alteraciones en la respuesta inmunológica que predisponen a recurrencias (9), si bien se desconocen con precisión los mecanismos que favorecen la VVCR. Hay hipótesis y estudios que plantean, a su vez, asociaciones entre una mayor frecuencia de episodios y características específicas de la Candida. (5) Con respecto al hongo, se encontraron cepas con genotipos más virulentos y una mayor concentración de proteasas en casos de VCC graves y VVCR (5)(6). Los componentes propios del huésped que explican una mayor susceptibilidad son un tanto más complejos.
La superficie vaginal, como toda mucosa, se encuentra constantemente expuesta a microorganismos y debe discriminar entre aquellos que son comensales y aquellos que son patógenos. El sistema inmunológico tiene, entonces, un rol dual: de inmunotolerancia y de inmunodefensa. Estos estados se encuentran en un equilibrio dinámico y se piensa que, tanto por hiperreactividad o por déficit de respuesta, habría mayor predisposición a la aparición de VVCR (6).
Las respuestas inmunológicas frente a la Candida constan de una primera barrera, constituida por las células del epitelio vaginal (VEC, “vaginal epithelial cells”), y de la participación de la inmunidad innata y adaptativa. Las VEC tienen la capacidad de sintetizar una barrera física a partir de mucina y proteínas para atrapar patógenos y, a su vez, de liberar moléculas mediadoras de la activación de la respuesta inflamatoria e inmunológica. Dentro de las células, los complejos multiproteicos denominados “inflamasomas”, mediante moléculas como TNF-α, IL-1α y quimiocinas, reclutan células del sistema inmunológico (polimorfonucleares, macrófagos, linfocitos T-helper 1 y T-helper 17, entre otros) y estimulan la secreción de citoquinas. Los Th-17, según un estudio basado en modelos animales, serían claves en la respuesta antifúngica. En dicha investigación se observó que la inhibición de la diferenciación de linfocitos T en el perfil Th17 y la consecuente disminución de la producción de interleuquina-17, se asoció a la exacerbación de la infección por Candida (10).
Se han hallado polimorfismos genéticos de un solo nucleótido que repercuten en el reconocimiento del hongo por parte de células del sistema inmune innato y del epitelio vaginal (mutaciones de dectina-1, CARD9, receptores Toll-like “TLR” y de lectina) y la activación de mecanismos de defensa e inflamatorios (disfunción del TLR) (6) (9). Otra mutación genética asociada implica a la proteína lectina de unión a manosa (MBL), encargada de desencadenar la respuesta inmunológica innata al activar la opsonización del patógeno. Algunos investigadores han reportado una menor concentración de MBL en portadores del polimorfismo con VVCR, pero se desconoce el mecanismo preciso que justifique una mayor susceptibilidad (11). Alteraciones en las reacciones antifúngicas orquestadas por las células inmunes adaptativas también se han asociado a una mayor propensión de episodios. Esto podría deberse a una respuesta deficiente o a perfiles celulares y citoquinas antiinflamatorios Th-2 e IL-4, respectivamente (9).
Con respecto a la hiperreactividad, se ha estudiado el “umbral de tolerancia” para el estado saprófito del hongo y se postuló una pérdida de la tolerancia inmunológica local. En las VVCR, se cree que dicho umbral sería más bajo y se dispararía una respuesta inmune con mayor facilidad (5). En los ensayos en humanos, se demostró que un alto número de colonias de Candida gatillaron grandes respuestas del sistema inmunológico innato. A su vez, se ha sugerido una respuesta exagerada dependiente de la regulación intracelular de inflamasomas (6) y por hipersensibilidad mediada por inmunoglobulinas E, prostaglandinas E2 y eosinófilos (9).
Diagnóstico
El diagnóstico de la candidiasis debe respaldarse, sobre todo en presentaciones recurrentes, con una toma de muestra de flujo vaginal y visualización al microscopio de las pseudohifas o hifas y, de ser posible, del cultivo de dicha muestra, dado que la microscopía salina puede ser negativa. Si bien la clínica de la vulvovaginitis puede ser muy sugestiva, sobre todo la aparición de flujo cuajado, no es patognomónica de la Candida. Asimismo, es sumamente importante que la confirmación de la VVCR se acompañe de un análisis de la sensibilidad de la cepa patógena a los antifúngicos azoles, y se identifiquen los posibles factores predisponentes mencionados (1).
El lado B de la VVCR
En 2018, la revista científica The Lancet lanzó una revisión sistemática sobre VVCR (2) ante la escasez de literatura sobre incidencia y prevalencia. El objetivo de la investigación fue estimar la prevalencia global de la afección, la incidencia a lo largo de la vida y el impacto futuro hasta el año 2030. Además, se evaluó el impacto económico. Los resultados expuestos se obtuvieron en base a la selección de estudios que contaron con 17.365 pacientes de 11 países.
Los investigadores valoraron un amplio espectro de síntomas, desde moderados a severos. Sin embargo, describieron que la VVCR tuvo un gran impacto en la calidad de vida y se la asoció a estrés considerable. Las personas que padecieron la afección reportaron con frecuencia la pérdida de confianza y autoestima, inhabilidad para llevar a cabo actividades físicas habituales y una mayor dificultad para relacionarse sexoafectivamente. Se manifestó, asimismo, la sensación de “suciedad” y sospechas de adquisición de infecciones transmitidas sexualmente por su pareja.
A nivel global, se estimó que la venta de productos ginecológicos llegó a los US$600 millones anuales. Además, se calculó que en 2013 se gastaron $242 millones en fluconazol y en 2011, $350 millones en itraconazol, ambos como tratamiento de VVC. No fue posible realizar estimaciones específicas de mercado para VVC aguda y VVCR por separado.
Número de mujeres con VVCR y prevalencia anual cada 100.000 mujeres en base a las estimaciones de casos con un tasa del 6% para todas las edades (el cuadro describe 50 países en total). Fuente: Denning DW, Kneale M, Sobel JD, Rautemaa-Richardson R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. Lancet Infect Dis [Internet]. 2018;18(11):e339–47. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30103-8
Estudio de prevalencia de casos auto-reportados de VVCR de 6000 mujeres de Italia, Alemania, Estados Unidos, Francia y Gran Bretaña, según rangos etarios. Fuente: Denning DW, Kneale M, Sobel JD, Rautemaa-Richardson R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. Lancet Infect Dis [Internet]. 2018;18(11):e339–47. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30103-8
Las estimaciones para el 2030 contemplan un incremento de hasta 158 millones de casos cada año y, en total, más de 20 millones de casos extra, según las tendencias actuales.
Conclusiones
A raíz de lo expuesto y a la espera de una segunda entrega que complete el panorama actual sobre VVCR, pueden extraerse tres conclusiones importantes. Por un lado, que es necesaria mayor evidencia científica de calidad para comprender y abordar mejor la fisiopatología y los aspectos emocionales, socioculturales y económicos implicados en la afección. La alta prevalencia e incidencia de la VVCR exige nuevas herramientas para su manejo y, sobre todo, un correcto acompañamiento a las personas que la padecen. Por otro lado, es fundamental que la ciencia, al igual que otras disciplinas, tenga una perspectiva de género y se incluyan a todos los individuos con vulva y vagina en los trabajos de investigación sobre ginecología, y no solamente a las mujeres cis. Una mirada excluyente y cisnormativa invisibiliza realidades y profundiza los estigmas. Por último, invito a ejercer un rol activo como futuros profesionales de la salud al educarnos y exigir una mirada inclusiva y equitativa.
Referencias bibliográficas
1. Goje O. Enfoque práctico de la vulvovaginitis recurrente. 2020;
2. Denning DW, Kneale M, Sobel JD, Rautemaa-Richardson R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. Lancet Infect Dis [Internet]. 2018;18(11):e339–47. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30103-8
3. Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol [Internet]. 2016;214(1):15–21. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2015.06.067
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