Interés General | Martina Cofone
La vulvovaginitis por Candida recurrente (VVCR) es una afección con alta prevalencia e incidencia a nivel mundial. Se estima que 5 a 8% de las mujeres cis1 que tuvieron un episodio inicial de vulvovaginitis por Candida (VVC) padecerá VVCR (1) (2). Esta se define por el diagnóstico de cuatro episodios o más de vulvovaginitis en un año (3).
En línea con lo explicado en la entrega anterior, a continuación se expondrán los esquemas de tratamiento actuales y las alternativas que han surgido o se encuentran en desarrollo.
Tratamiento inicial
En primer lugar, como se explicó en el artículo previo, es fundamental determinar qué especie de Candida es el agente etiológico y la sensibilidad a antifúngicos para que el tratamiento indicado sea el adecuado (3)(4).
Existen distintos esquemas para VVCR por Candida sensible a azoles. Se pueden mencionar:
Fase de inducción: 3 dosis de 150 mg de fluconazol por vía oral cada 72 horas.
Fase de mantenimiento: 150 mg semanales por vía oral por 6 meses (1) o miconazol 1200 mg por vía vaginal semanalmente por 6 meses (para pacientes que prefieren la vía vaginal) (3).
Fase de inducción: 3 dosis de 200 mg de fluconazol por vía oral cada 72 horas.
Fase de mantenimiento (vía oral):
-200 mg de fluconazol por semana durante 8 semanas.
-200 mg de fluconazol una vez cada dos semanas por 4 meses.
-200 mg de fluconazol una vez por mes durante 6 meses.
(Para pasar de una etapa a la siguiente se debe estar asintomático) (5).
Itraconazol 200 mg por vía oral dos veces al día durante 3 días seguido de itraconazol por vía oral, 100 a 200 mg al día durante 6 meses (3).
Para aquellos episodios precipitados exclusivamente por antibióticos, existe la indicación profiláctica de antifúngicos durante el tratamiento antimicrobiano. Se recomiendan 150 mg de fluconazol oral al iniciar el esquema antibiótico y luego cada 3-4 días hasta la finalización del mismo (6).
Sobel et al llevaron a cabo, en 2004, un ensayo clínico randomizado doble ciego con control para evaluar la eficacia del primer esquema con fluconazol, y lo compararon con placebo (1). Los hallazgos de este estudio dieron lugar al segundo esquema, publicado en 2008. El ensayo clínico multicéntrico “ReCiDif”, de Donders et al, propuso y probó un nuevo régimen profiláctico de mantenimiento individualizado con dosis decrecientes del antifúngico (5). Los resultados de ambos ensayos pueden valorarse y compararse en el siguiente cuadro:
Tasa libre de afección en el ensayo ReCiDiF vs 6 meses de régimen de mantenimiento continuo semanal a los 6 meses, 1 años y 1.5 años. Fuente: Donders G, Bellen G, Byttebier G, Verguts L, Hinoul P, Walckiers R, et al. Individualized decreasing-dose maintenance fluconazole regimen for recurrent vulvovaginal candidiasis (ReCiDiF trial). Am J Obstet Gynecol. 2008;199(6):613.e1-613.e9.
Además, ambos ensayos clínicos valoraron los efectos adversos del fluconazol. La frecuencia reportada fue baja y se debió, principalmente, a síntomas gastrointestinales. Tampoco se mencionaron efectos adversos de gravedad, por lo que se concluyó que el uso de fluconazol es seguro.
Dependiendo del esquema de mantenimiento elegido, la tasa de recaída varía del 23 al 50%. La mayoría de las recurrencias se dan los primeros dos meses luego de finalizada la terapia. En una menor proporción, pueden suceder hasta diez meses después (2).
En caso de que el agente etiológico sea resistente a azoles, las pruebas de sensibilidad determinarán las opciones de antifúngicos que se podrán utilizar. Se estimó que la tasa de resistencia puede llegar al 7,5% en los hongos de Candida aislados de muestras vulvovaginales (7).
Segunda línea
El ácido bórico, borácico u ortobórico es un ácido inorgánico con efectos bacteriostático y fungistático, es decir que inhibe el crecimiento de bacterias y hongos. (8) A altas concentraciones tiene un efecto fungicida (7) En su revisión sistemática, C. Iavazzo et al expusieron evidencia clínica a favor del uso de óvulos de ácido bórico para tratamiento de VVCR por Candida no albicans o resistente a azoles. Se reportó una tasa de curación entre el 40 y el 100%, y se describió la aplicación del ácido inorgánico como una alternativa segura a corto plazo y económica. La indicación recomendada, una vez confirmado el diagnóstico, consiste en la colocación de ácido bórico intravaginal de 600 mg al día durante 14 a 21 días (3)(7)(8). En el país no existen formulaciones comerciales por lo que el ácido bórico debe adquirirse como preparado magistral. Con respecto a efectos adversos, el tratamiento a corto plazo mostró buena tolerancia local. Se reportaron con mayor frecuencia sensación de ardor, secreción acuosa y eritema (8). Sin embargo, el uso como terapia de mantenimiento es un poco controversial por la escasez de información, si bien se ha implementado (2)(7).
Nuevas presentaciones
Las presentaciones vaginales utilizadas actualmente (óvulos, geles, comprimidos, cápsulas) poseen numerosas limitaciones: baja biodisponibilidad, incomodidad, poco tiempo del principio activo en contacto con el sitio de acción, duración prolongada del tratamiento, entre otras. Se ha propuesto el uso de formulaciones a base de polímeros muco-adhesivos, que poseen una muy buena adhesión a mucosas durante un período considerable de tiempo y, de esta manera, evitan la administración repetidas veces. Se han elaborado formulaciones como liposomas, nano y micropartículas, micro-emulsiones, geles bio-adhesivos y tabletas (9) (10).
Fuente: Garrido Hernández D. LIBERACIÓN DE FÁRMACOS A PARTIR DE FILMS VAGINALES MUCOADHESIVOS Tutor: Ma Dolores Veiga Ochoa. 2018
R. Salmazi et al idearon un producto a base de curcumina. Este pigmento de color amarillo intenso forma parte de la especia cúrcuma y se le atribuyen múltiples propiedades beneficiosas para la salud, entre ellas la de ser antimicótico. A raíz de que otros estudios evaluaran su uso para tratamiento oral de candidiasis, se formuló un sistema mucoadhesivo con un precursor cristal líquido cargado con curcumina para colocación vaginal. El estudio in vitro demostró una potente actividad fungicida contra Candida albicans (10).
A su vez, se han formulado nanofibras con otro potente antifúngico denominado anfotericina B. Esta presentación tiene la capacidad de liberar la droga de manera controlada por más de ocho días (12).
Fuente: Garrido Hernández D. LIBERACIÓN DE FÁRMACOS A PARTIR DE FILMS VAGINALES MUCOADHESIVOS Tutor: Ma Dolores Veiga Ochoa. 2018
Probióticos
Los probióticos son microorganismos vivos que, si se administran en cantidades adecuadas, son beneficiosos para la salud. Además, tienen la capacidad de mantener y recuperar la microbiota vaginal normal (13). El uso de distintas especies pertenecientes al complejo del género Lactobacillus (“LGC”, Lactobacillus genus complex) (14) para tratamiento y prevención de infecciones y, específicamente, de VVC y VVCR, se encuentra actualmente muy difundido y en constante investigación.
Los LGC son bacterias y los principales constituyentes de la microbiota vaginal. Mediante la producción y liberación de ácido láctico mantienen el pH vaginal ácido y, a través de diferentes mecanismos (inmunomodulación, restauración de la flora vaginal normal e interferencia con la colonización, entre otros), limitan la proliferación de patógenos ya que compiten por nutrientes y sitios de adhesión (13)(14)(15). La composición de la flora vaginal experimenta contantemente cambios dependientes de la menstruación, la gestación, el uso de anticonceptivos, la frecuencia de relaciones sexuales, entre otros (9)(15).
Se ha planteado la hipótesis de que aquellas personas con VVC y , en especial, VVCR, tienen un número menor de Lactobacillus. Los estudios que evaluaron estas bacterias en la microbiota obtuvieron resultados muy variables. Frente a este escenario, se reformuló dicha hipótesis y se planteó que el problema no radica en la cantidad de Lactobacilos sino en la especie presente y su función. Por ejemplo, se ha comprobado que L. acidophilus y L. rhamnosus son especies capaces de generar un medio vaginal hostil y hasta tóxico para la Candida, dado que secretan ácido láctico, peróxido de hidrógeno y bacteriocina (15). Se ha observado, en estudios in vitro, que los lactobacilos inhiben el crecimiento de la Candida, la adhesión al epitelio vaginal (hasta un 78.0%) y la transformación a hifas (hasta un hasta 51,3%) (14)(16). Si bien la evidencia in vitro sobre la acción antifúngica es convincente, son necesarios mayores estudios in vivo (17).
Una revisión sistemática de Cochrane en 2017 sobre probióticos en VVC aguda sostuvo que la evidencia a favor del uso de probióticos como terapia complementaria a tratamientos farmacológicos es de muy baja y baja calidad, y que dicho uso puede aumentar las tasas de curación clínica y micológica a corto plazo y reducir las de recaídas, pero estos beneficios no se verían plasmados en el largo plazo. Asimismo, se reportó que no se informaron, con mayor frecuencia, efectos adversos serios o no serios (13). La baja cantidad y calidad de información científica puede deberse, entre diversos motivos, a la alta heterogeneidad de las cepas en los distintos preparados, las dosis utilizadas en cada estudio, la duración del tratamiento y la metodología empleada. Como se ha mencionado, sólo algunas especies de LGC tienen una potente actividad contra la Candida, por lo que las pruebas y resultados de diferentes estudios no son siempre extrapolables ni comparables (15)(17).
Se puede destacar que, en los últimos años, se han propuesto formulaciones con adyuvantes químicos que refuerzan la respuesta inmune y potencian los efectos fungicidas de las LGC. Una de las presentaciones consistió en combinar nanopartículas de selenio con Lactobacillus plantarum y Lactobacillus johnsonii (17). Otra presentación, ideada y evaluada en un ensayo clínico por R. Russo et al, consistió en administrar un compuesto oral de Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus y lactoferrina bovina en pacientes con VVCR tratadas con clotrimazol tópico, y se lo comparó con un placebo. Las mujeres tratadas con la formulación oral mostraron una mejoría significativa frente al prurito (p < 0.01) y las secreciones (p < 0.01) en los meses 3 y 6. Durante los seis meses de seguimiento, también se observó un número significativamente menor de recurrencias en comparación con el grupo placebo (33.3% vs 91.7% luego de 3 meses y 29.2% vs 100% luego de 6, p < 0.01) (15).
Tratamiento láser
Estudios in vitro con el láser Erbium mostraron una reducción en el número de células de Candida y del metabolismo celular de las restantes (18). A su vez, se han publicado recientemente los resultados preliminares de un trabajo realizado en Mendoza por Adrián Gaspar y Joaquín Silva que evaluó los efectos del uso sub-ablativo de pulsos largos del láser Er:YAG (SALPEL, “Sub-ablative long-pulse Erbium laser”) para tratamiento de VVCR (19). En las 20 pacientes que formaron parte del estudio, se observaron efectos estadísticamente significativos en la recurrencia y evolución de la afección. Ninguna volvió a presentar clínica y los cultivos fueron negativos durante el tratamiento y los 12 meses de seguimiento.
Terapia fotodinámica
Esta modalidad utiliza sustancias fotosensibilizantes, no tóxicas en la oscuridad, que al ser expuestas a una fuente de luz producen especies reactivas de oxígeno. R.M. Machado-de-Sena et al pusieron a prueba la terapia fotodinámica con azul de metileno en modelos murinos con VVC inducida y observaron una reducción en la carga fúngica, formación de biofilm y signos inflamatorios asociados (20).
Vacuna
Al día de la fecha hay múltiples vacunas en investigación y la mayoría estimulan la generación de anticuerpos específicos neutralizantes, que pueden bloquear la transformación al estado hifal y/o disminuir la inflamación generada por antígenos de la Candida. Este efecto podría darse tanto por administración mucosa como parenteral.
Dos de las vacunas que se encuentran en fase clínica son productos o fragmentos recombinantes con proteínas que aumentan la inmunogenicidad. Los resultados en modelos murinos demostraron protección frente a infecciones vaginales por C. albicans. Sin embargo, el mecanismo inmunogénico sería distinto al de los humanos. Otras vacunas son formulaciones similares a las mencionadas o de especies atenuadas (6).
Conclusiones
A modo de cierre de estas dos entregas de actualización sobre VVCR y las distintas opciones terapéuticas, es de suma importancia destacar la relevancia de consultar a un profesional de la salud. Es muy común el autodiagnóstico de episodios de VVC y la adquisición de antifúngicos de venta libre. Estudios han estimado que solo el 11% de las mujeres son capaces de hacer un diagnóstico preciso sin haber padecido la patología y un 34% con antecedentes de la misma. A su vez, aproximadamente la mitad de las personas que, a partir del autodiagnóstico, instauraron un tratamiento, van a precisar una visita médica (2). Por lo tanto, la consulta tiene y cobra, a raíz de lo expuesto, un rol fundamental en la prevención y tratamiento de una afección tan frecuente y con tan alta morbilidad. Sumado a esto, otro punto clave en la atención de todo paciente en seguimiento y tratamiento es brindar información clara, actualizada y de calidad y, en base a la misma, tener en cuenta las preferencias de cada individuo. Brindar herramientas que permitan comprender las distintas patologías favorece la adhesión a las distintas terapéuticas y pueden ayudar a mejorar la calidad de vida.
Referencias bibliográficas
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